คณะกรรมการรางวัลนานาชาติ แต่ละชุดมีวาระ 3 ปีรางวัล ประชุมในเดือนตุลาคมของทุกปี เพื่อพิจารณารายนามทั้งหมดของผู้ได้รับการเสนอชื่อ เพื่อรับรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล และรายนามที่ทางคณะกรรมการที่ปรึกษาทางวิชาการ ได้กลั่นกรองแล้วขั้นหนึ่ง และนำเสนอต่อคณะกรรมการรางวัลนานาชาติ การพิจารณาของคณะกรรมการรางวัลนานาชาติ เน้นที่ความเป็นเอกฉันท์ เมื่อได้รายนามของผู้สมควรได้รับรางวัลฯ ทั้งสองสาขาแล้ว คณะกรรมการฯ นำรายนามเสนอต่อคณะกรรมการ มูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลฯ เพื่อพิจารณาในขั้นสุดท้าย
คณะกรรมการรางวัลนานาชาติ ประกอบด้วยผู้ทรงคุณวุฒิทั้งไทยและต่างประเทศ คณะกรรมการฯ ล้วนแต่เป็นผู้ทรงคุณวุฒิที่มีชื่อเสียงระดับโลกทั้งสิ้น ในจำนวนนี้ เป็นบุคคลที่เคยได้รับรางวัลระดับนานาชาติมาแล้ว รวมทั้ง รางวัลโนเบล รางวัลอาหารโลก และรางวัลแมกไซไซ